Tobin Frost (Denzel Washington) is een van de beste CIA-agenten in de Verenigde Staten. Tot hij voor zichzelf begint en staatsgeheimen verkoopt. Hij brengt daarmee zijn eigen land onherstelbare schade toe en is verantwoordelijk voor de dood van veel agenten.

Na jarenlang te zijn opgejaagd, wordt Frost in Zuid-Afrika opgepakt en ondergebracht in het lokale Safe House. De jonge en onervaren CIA-agent Matt Weston (Ryan Reynolds) moet voor de veiligheid van de grote crimineel zorgen. Maar Frost is nauwelijks binnen of het Safe House wordt al aangevallen door huurmoordenaars. Weston en Frost weten op het nippertje te ontsnappen en moeten samen op zoek naar een andere veilige locatie. Terwijl ze achtervolgd worden door meedogenloze huurmoordenaars, probeert Weston te achterhalen wie er achter dit complot zit.